Il Palazzo (fine del XV secolo), opera di Matteo Carnilivari all’epoca attivo a Palermo in cui attendeva ai lavori di palazzo Aiutamicristo, e splendido esempio d’architettura gotico-catalana, era la residenza di Francesco Abatellis (o Patella), maestro Portulano del Regno. Senza eredi, l’Abatellis dispone che il palazzo rimanga alla moglie, e che alla morte di essa il palazzo vi venga fondato un monastero di donne sotto il titolo di Santa Maria della Pietà. Quindi nel maggio 1526 un gruppo di suore dell’ordine domenicano, provenienti dal Monastero di Santa Caterina, si trasferirono nel palazzo. Furono necessarie numerosi adattamenti per renderlo adeguato alle esigenze della vita monastica, e come si può vedere da una pianta pubblicata dal Filippo Meli in Matteo Carnelivari e l’architettura del quattro e cinquecento in Palermo, le diverse ali furono frazionate per realizzare celle e corridoi. Inoltre all’esterno le finestre furono modificate e furono tolte le colonnine intermedie e, a volte anche certe elementi decorativi. Il palazzo prende allora il nome di "Monastero del Portulano". Per le esigenze della comunità religiosa fu necessaria l’edificazione di una cappella che venne costruita sul lato sinistro del palazzo occultando uno dei prospetti. Questa cappella fu costruita negli anni 1535-1541 dall’architetto Antonio Belguardo e prese il nome di "Chiesa di S. Maria della Pietà". Nel XVII secolo con la costruzione di una chiesa più grande (l'odierna Chiesa di Santa Maria della Pietà) con ingresso principale su via Butera, la cappella fu allora abolita e suddivisa in diversi vani. La parte anteriore con l’ingresso su via Alloro fu adibita a parlatorio mentre la parte retrostante fu trasformata in magazzini e tolto l’altare, fu realizzata una porta di accesso nel muro dell’abside.
Durante la notte tra il 16 e il 17 aprile 1943 il palazzo venne colpito durante un bombardamento aereo e crollarono la loggia, il porticato, tutta l’ala sud-ovest e la parete della torre ovest. Le autorità decisero allora di provvedere al suo restauro e di trasformare il palazzo in "Galleria d’Arte per le collezioni d’arte medievale". La Soprintendenza ai Monumenti affidò all’architetto Mario Guiotto e successivamente all’architetto Armando Dillon i lavori di consolidamento e di restauro. Furono tolte le superfetazioni e furono ricostruiti il portico, la loggia e il salone centrale di cui era crollato il soffitto. Questi lavori furono ultimati a metà 1953 e fu allora chiamato Carlo Scarpa per curare l’allestimento e l’arredamento della Galleria che venne aperta al pubblico il 23 giugno del 1954. Scarpa realizzò anche diversi adattamenti di questi restauri per le necessità dell’allestimento.
Nelle splendide sale della galleria hanno trovato posto le opere provenienti da acquisizioni, donazioni ed incameramenti dei beni degli enti religiosi soppressi (1866). Prima di questa sede le opere facevano parte della Pinacoteca della Regia Università e, dal 1866 in poi, delle collezioni del Museo Nazionale di Palermo, divenuto Museo Regionale in seguito al trasferimento delle competenze sui beni culturali dallo Stato alla Regione Siciliana, in virtù dello statuto.
Al piano terra si trovano, fra i tanti manufatti tutti d’altissimo livello qualitativo: le opere lignee ad intaglio del XII secolo e le sculture del Trecento e del Quattrocento fra cui alcune di Antonello Gagini, maioliche dipinte a lustro metallico dei secoli XIV e XVII, il busto di Gentildonna di Francesco Laurana (XV secolo) e le tavole dipinte di soffitti lignei. Il grande affresco del Trionfo della Morte (inizio secolo XV), proveniente da Palazzo Sclafani è esposto nella ex-cappella con una illuminazione proveniente dall'alto.Al primo piano l’opera di maggior rilievo è, senza dubbio, l’Annunziata di Antonello da Messina (XV secolo). A fianco ad essa sono collocate altre opere di Antonello: le tavole con le immagini di tre Dottori della Chiesa che costituivano le cuspidi di un polittico andato disperso.All’interno delle sale della Galleria Regionale si possono ammirare anche diverse opere realizzate da artisti stranieri, come il bellissimo trittico Malvagna di Jan Gossaert. e come la Deposizione di Jan Provost.